Kayseri ve çevresindeki ilk yerleşim alanı, şehrin 20 kilometre kuzeydoğusundaki Kültepe (Kaniş/Karum) Höyüğü’dür. Anadolu’nun en eski yazılı kaynakları burada bulundu. Erken Tunç Çağı’nda başlayan yerleşim, M.Ö 3 bine kadar uzanır. Mezopotamya’ya yerleşen Asurlular Anadolu’da ‘karum’ adını verdikleri ticaret kolonileri kurdu; Kültepe Kaniş Karum’u diğerlerini denetleyen, doğrudan Asur’a bağlı büyük bir merkezdi.

Kültepe’nin ilk sakinleri Asurlulardan sonra M.Ö 1800 yıllarında Hititler’in hâkimiyetine geçti. Hititlere ait eserler Kayseri çevresinde Develi-Gümüşören (Fraktin), Tomarza-İmamkulu, Pınarbaşı-Karakuyu, Sarıoğlan ve Erkilet’te bulunmaktadır. M.Ö 1200’de deniz kavimleri göçüyle ortadan kalkan İmparatorluk’un ardından bölgede Geç Hitit Şehir Devletleri kuruldu; Kayseri sınırları içindeki Tabal Krallığı’nın başkenti Akkışla’ya bağlı Kululu olabilir.

Doğudan gelen Kimmerler M.Ö 690 yılında Kaniş’i ele geçirip tahrip etti; Kaniş’in önemini kaybetmesiyle Erciyes’in (Argaios) kuzey eteğindeki yeni yerleşim yeri Mazaka ön plana çıktı. Kızılırmak’a kadar uzanan bölgede Kappadokia Kralı olarak bağımsızlığını ilan eden krallığın başkenti Mazaka oldu. Kapadokya Krallığı, bugünkü Kayseri, Nevşehir, Niğde, Kırşehir ve çevre illeri kapsıyordu ve 349 sene hüküm sürdü.

Roma devrinde Mazaka’ya ‘imparator şehri’ anlamına gelen Kaisareia adı verildi; Augustus adına basılan sikkelerde bu isim geçer. Bu isim Araplarca Kaysariya, Türklerce Kayseriye ve nihayet Cumhuriyet dönemiyle Kayseri şeklini aldı. M.S. 17’den itibaren Kapadokya Roma İmparatorluğu’nun bir şehri olarak tarih sahnesine çıktı; ardından Bizans hâkimiyetine giren şehir, bu dönemde de önemini koruyan bir ticaret ve kültür merkezi olarak yaşadı.

Büyük Selçuklu Sultanı Alparslan’ın 1071’de Malazgirt’te Bizans ordusunu yenmesiyle Anadolu kapıları Türklere açıldı. Bu tarihten 15 yıl sonra Kayseri, 1085’te tamamen Türk ve Müslüman şehri oldu. Melikşah’ın görevlendirdiği Danişmentli Melik Ahmet, Sivas, Tokat, Amasya, Çorum ve Kayseri’yi de kapsayan bölgede Danişmentli Beyliği’ni kurdu; Emir Mehmet zamanında Kayseri, Danişmentliler’in merkezi hâline geldi.

Kayseri, özellikle Türkiye Selçuklu Sultanı I. Alaaddin döneminde Konya ve Sivas ile birlikte devletin üç baş şehrinden biri oldu. Bu dönemde yapılan cami, han, medrese, hamam ve çeşmelerle şehir kısa sürede tam bir İslam kimliği kazandı. Şehrin meşhur Ulu Camii’yi (Cami-i Kebir) Danişmentli Emir Mehmet’in yaptırdığı, Hunat Hatun Külliyesi’nin 1238’de Mahperi Hunad Hatun tarafından inşa ettirildiği bilinir.

Selçuklu ordusunun 1243’te Kösedağ Savaşı’nda Moğol ordusuna yenilmesiyle bölge Moğol hâkimiyetine girdi. On günlük direnişin ardından Kayseri’nin el değiştirdiği ve büyük tahribata uğradığı bilinir. Moğollar, gönderdikleri valilerle Anadolu’yu 150 yıl boyunca denetledi; Kayseri ve Anadolu’nun bütün maddi ve manevi kaynakları yağmalandı. Zayıflayan Selçuklu Devleti’nin yerini beyliklere bıraktığı bu dönem, Kayseri için zor bir yüzyıl oldu.

Moğol valilerine bağlı hâle gelen bölgede, İlhanlı subayı Alattin Eratna Kayseri’de yönetimi ele geçirdi; Eratna Devleti’nin başkenti Sivas’tan Kayseri’ye taşındı. Eratna Dönemi eseri Köşk Medrese 1339’da inşa edildi; içinde Emîr Alâeddin Eretna’nın türbesi bulunur. Eratnalılar zamanında kadılık yapan Kadı Burhaneddin, 1398’de öldürülene kadar kendi devletini yönetti ve Kayseri’yi de hâkimiyeti altına aldı.

15. yüzyıl başlarından itibaren Kayseri, Karamanoğulları, Osmanlı ve Dulkadiroğulları arasında pek çok kez el değiştirdi. Nihayet 1463’te Fatih Sultan Mehmet şehri Karamanoğulları’ndan alarak kesin olarak Osmanlı Devleti’ne bağladı. Şehir 1476’dan itibaren Karaman eyaletine bağlı bir sancak merkezi, 1839’dan itibaren Bozok eyaletine bağlı sancak, 1867’de de bağımsız bir sancak merkezi oldu. Kayseri, Osmanlı idaresine geçtikten sonra hiç savaş vermedi.

Kayseri, Cumhuriyet döneminde 1924 Anayasası ile vilayet yapıldı. Bilinen en eski dönemlerden beri ticaret merkezi olan şehirde devlet öncülüğünde sanayileşme başladı; Sümerbank Dokuma Fabrikası, Tayyare Fabrikası, Anatamir Bakır Fabrikası ve Askeri Dikim Evi kuruldu. 1950 sonrası Kayserili tüccarlar tasarruflarını sanayiye dönüştürdü; bugün sanayisi ve yetiştirdiği insanlarla Türkiye’nin en dikkat çeken şehirlerinden biridir.